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Fexinidazole
临床资料
其他名称
  • Fexinidazole Winthrop
  • HOE 239
核准状况
给药途径口服给药
ATC码
法律规范状态
法律规范
识别信息
  • 1-Methyl-2[4-(methylsulfanyl)phenoxy]methyl5-nitro-1H-imidazole
CAS号59729-37-2
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
化学信息
化学式C12H13N3O3S
摩尔质量279.31 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • [O-] [N+](=O)c1cnc(n1C)COc2ccc(SC)cc2
  • InChI=1S/C12H13N3O3S/c1-14-11(13-7-12(14)15(16)17)8-18-9-3-5-10(19-2)6-4-9/h3-7H,8H2,1-2H3
  • Key:MIWWSGDADVMLTG-UHFFFAOYSA-N

非昔硝唑（INN:fexinidazole）是一种用于治疗由布氏冈比亚锥虫（英语：Trypanosoma brucei gambiense）（学名：Trypanosoma brucei gambiense，简称：T.b.g.）与布氏罗得西亚锥虫（英语：Trypanosoma brucei rhodesiense）（学名：Trypanosoma brucei rhodesiense，简称：T.b.r.）引起的非洲人类锥虫病（昏睡病）的药物。[3]它对疾病过程的第一阶段（血液淋巴期）和第二阶段（中枢神经系统期）均有疗效。[3]此药物也是一种潜在，可用于治疗恰加斯病的新型药物，恰加斯病是一种被忽视热带病，全球受其影响的人口有数百万人。[4]

此药物的给药方式为口服。[5]

使用之后常见的副作用有恶心、呕吐、头痛和睡眠困难。[6]其他副作用有心电图中QT间期延长、精神病和白血球减少症。[7]个体于怀孕期间使用对于胎儿的安全性，或是在母乳哺育时使用，对于婴儿的安全性，尚无研究数据可供参考。[7]非昔硝唑是抗寄生虫药，属于5-硝基咪唑类药物。[5]据信其作用机制是激活寄生虫体内的某些酶，导致其死亡。[6]

非昔硝唑于1978年被发现，[8]但对其研究工作在1980年代停止。[9]而在2018年获得欧洲药品管理局的正面评价，核准其供欧洲以外地区的医疗用途。[6]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[10][11]

此药物由非营利性药物研究和开发组织被忽视疾病药物倡议（英语：Drugs for Neglected Diseases Initiative）（DNDi）提供资金，与总部设于法国的赛诺菲制药共同开发。[12]非昔硝唑于2021年7月获得美国食品药物管理局（FDA）批准用作医疗用途。[1]

医疗用途

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人类昏睡病

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根据一项在非洲进行的试验，发现非昔硝唑在治疗人类昏睡病的成功率可达91%。[6][13]虽然它在治疗重症方面的效力不如将两种药物 - 硝呋莫司（口服给药）与二氟甲基鸟氨酸（静脉注射）联合使用，但非昔硝唑可单独使用，且以口服方式给药，有便捷性及患者易于遵循用药依从（英语：Adherence (medicine)）的优势。[6]

非昔硝唑是人类经历30年来所发现的第一种用于治疗晚期昏睡病的新药。[14]

疗效和安全性

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在细胞培养中，非昔硝唑对布氏锥虫的半数抑制浓度（IC50）约为1-4微莫耳每升（μM） 。[15]在使用小鼠做实验的模型中，非昔硝唑可治愈感染的第一阶段（淋巴血阶段）和第二阶段（脑膜炎阶段），对于后者，可按每天100微克/公斤（mg/kg）的剂量连续服用5天进行治疗。在患者中，由DNDi管理，并由瑞士热带与公共卫生研究所（英语：Swiss Tropical and Public Health Institute） (Swiss TPH) 支持，主要在刚果民主共和国进行的临床试验中，显示口服非昔硝唑对治疗第一阶段和早期第二阶段的布氏锥虫感染，既安全且有疗效。世界卫生组织 (WHO) 基于欧洲药品管理局 (EMA) 于2018年发表的正面意见来发布新的临时指南，其中包括将非昔硝唑作为治疗第一阶段和非严重第二阶段布氏锥虫感染的新疗法。[16]最近有项研究，评估口服非昔硝唑以治疗儿童布氏锥虫感染的安全性和疗效，结果显示对6岁以上、体重超过20公斤的儿童患者在所有感染阶段均有良好疗效。使用非昔硝唑于治疗患有布氏锥虫感染的儿童，无论疾病阶段，其效益风险比均为正向。目前用于诊断、病情分级和治疗此类感染的医疗手段，对资源的要求极高，不仅要受过专业训练的人员，还需配备先进的设备和完善的医疗设施。然而这些条件在偏远或有武装冲突地区往往难以具备，使得疾病的诊断与治疗变得困难重重，WHO希望在2030年前将此疾病消除的目标因而将会很难达成。[17][18]

简化的口服药剂（例如非昔尼达），或是单剂量的口服药剂（例如尚在临床试验中的阿可齐硼醇（英语：阿可齊硼醇）），均能根治布氏锥虫感染，不论疾病发展到何种阶段，并避免进行腰椎穿刺的检验病情程度方式（一种涉及可能发生并发症和产生焦虑的程序，尤其是对儿童而言）。不仅方便患者，同时也能减轻医事人员的工作负担。[19]

作用机制

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研究显示非昔硝唑的药理作用主要由其代谢产物亚砜和砜所介导。[20][21]

历史

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非昔硝唑由德国药厂赫斯特公司（后来并入赛诺菲制药）发现。但该公司在1980年代将研究治疗热带病药物的相关计划放弃，非昔硝唑的开发也被停止。[9] 直到近年，随著对热带疾病的关注度提升，科学家们重新发现非昔硝唑在治疗布氏锥虫感染方面的潜力。经过研究和临床试验，这款一度被搁置的药物终于重获新生，并被证明对治疗非洲昏睡病等疾病有显著效果。非昔硝唑的重新问世，不仅为患有布氏锥虫感染的患者带来新的希望，也展现科学界在面对被忽视疾病时的坚持与努力。

FDA于2021年给予此药物作医疗用途的核准。[22]并于同年让非昔硝唑取得孤儿药的地位。[23]

社会与文化

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名为Fexinidazole Winthrop的药物是一种由赛诺菲制药与DNDi共同开发的药品，于2018年获得欧洲药品管理局 (EMA) 的正面评价，供欧洲以外地区的医疗用途。[24][25]它于2018年12月被批准用于治疗刚果民主共和国 (DRC) 的布氏锥虫感染。[26]医学期刊《Prescrire杂志（英语：Prescrire）》在2020年的奖项名单中，将非昔硝唑列入"荣誉榜" ，以表彰其在医疗领域的贡献。[27]

合成

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非昔硝唑可通过几个步骤从5-硝基咪唑进行合成。[28]


Synthetic pathway of fexinidzaole, adapted from Scheme 3 of McInturff et al. 2023.
Synthetic pathway of fexinidzaole, adapted from Scheme 3 of McInturff et al. 2023.

参考文献

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  1. ^ 1.0 1.1 Fexinidazole: FDA-Approved Drugs. U.S. Food and Drug Administration. [2021-07-16]. 
  2. ^ Fexinidazole tablet. DailyMed. U.S. National Library of Medicine. [2021-08-20]. 
  3. ^ 3.0 3.1 Fexinidazole Winthrop H-W-2320. European Medicines Agency. 2019-01-22 [2019-11-12]. （原始内容存档于2021-01-18） （英语）. 
  4. ^ Torrico F, Gascón J, Ortiz L, Pinto J, Rojas G, Palacios A, et al. A Phase 2, Randomized, Multicenter, Placebo-Controlled, Proof-of-Concept Trial of Oral Fexinidazole in Adults With Chronic Indeterminate Chagas Disease. Clinical Infectious Diseases. February 2023, 76 (3): e1186–e1194. PMC 9907522 可免费查阅. PMID 35925555. doi:10.1093/cid/ciac579. 
  5. ^ 5.0 5.1 Deeks ED. Fexinidazole: First Global Approval. Drugs. February 2019, 79 (2): 215–220. PMID 30635838. S2CID 57772417. doi:10.1007/s40265-019-1051-6. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 Fexinidazole Winthrop (fexinidazole) (PDF). EMA. [2019-11-12]. （原始内容 (PDF)存档于2021-01-02）. 
  7. ^ 7.0 7.1 Fexinidazole Winthrop (PDF). EMA. [2019 -11-12]. （原始内容 (PDF)存档于2019-11-12）. 
  8. ^ Mowbray CE. Antileishmanial Drug Discovery: Past, Present, and Future Perspectives. Gil C, Rivas L (编). Drug Discovery for Leishmaniasis. Royal Society of Chemistry. 2017: 30. ISBN 9781788012584 （英语）. 
  9. ^ 9.0 9.1 McNeil Jr D. Jump-Start on Slow Trek to Treatment for a Disease. The New York Times. 2008-01-08. 
  10. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771 可免费查阅. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  11. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. 2021. hdl:10665/345533 可免费查阅. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  12. ^ Fexinidazole – DNDi. www.dndi.org. 2004-12-31 [2019-11-12]. 
  13. ^ Mesu VK, Kalonji WM, Bardonneau C, Mordt OV, Blesson S, Simon F, et al. Oral fexinidazole for late-stage African Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis: a pivotal multicentre, randomised, non-inferiority trial. Lancet. January 2018, 391 (10116): 144–154. PMID 29113731. S2CID 46781585. doi:10.1016/s0140-6736(17)32758-7 可免费查阅. 
  14. ^ Torreele E, Bourdin Trunz B, Tweats D, Kaiser M, Brun R, Mazué G, et al. Boelaert M , 编. Fexinidazole--a new oral nitroimidazole drug candidate entering clinical development for the treatment of sleeping sickness. PLOS Neglected Tropical Diseases. December 2010, 4 (12): e923. PMC 3006138 可免费查阅. PMID 21200426. doi:10.1371/journal.pntd.0000923 可免费查阅. 
  15. ^ Kaiser M, Bray MA, Cal M, Bourdin Trunz B, Torreele E, Brun R. Antitrypanosomal activity of fexinidazole, a new oral nitroimidazole drug candidate for treatment of sleeping sickness. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (American Society for Microbiology). December 2011, 55 (12): 5602–5608. PMC 3232772 可免费查阅. PMID 21911566. doi:10.1128/aac.00246-11. 
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  19. ^ Kande Betu Kumesu V, Mutombo Kalonji W, Bardonneau C, Valverde Mordt O, Ngolo Tete D, Blesson S, et al. Safety and efficacy of oral fexinidazole in children with gambiense human African trypanosomiasis: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2-3 trial. The Lancet. Global Health. November 2022, 10 (11): e1665–e1674. PMC 9554014 可免费查阅. PMID 36179736. doi:10.1016/S2214-109X(22)00338-2. 
  20. ^ Wyllie S, Patterson S, Stojanovski L, Simeons FR, Norval S, Kime R, et al. The anti-trypanosome drug fexinidazole shows potential for treating visceral leishmaniasis. Science Translational Medicine. February 2012, 4 (119): 119re1. PMC 3457684 可免费查阅. PMID 22301556. doi:10.1126/scitranslmed.3003326. 
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  22. ^ Fexinidazole FDA Approval History. Drugs.comIP. [2024-12-25]. 
  23. ^ Advancing Health Through Innovation: New Drug Therapy Approvals 2021 (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (报告). 13 May 2022 [2023-01-22]. （原始内容存档于2022-12-06）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  24. ^ CHMP Summary of Opinion - Fexinidazole Winthrop (PDF). [2018-11-19]. 
  25. ^ McNeil Jr D. Rapid Cure Approved for Sleeping Sickness, a Horrific Illness. The New York Times. 2018-11-16 [2018-11-20]. 
  26. ^ Fexinidazole, the first all-oral treatment for sleeping sickness, approved in Democratic Republic of Congo. Drugs for Neglected Diseases Initiative (DNDi). 2019-01-29 [2019-06-04]. 
  27. ^ Fexinidazole Winthrop° (fexinidazole) : au Tableau d'Honneur 2020. 
  28. ^ McInturff EL, France SP, Leverett CA, Flick AC, Lindsey EA, Berritt S, et al. Synthetic Approaches to the New Drugs Approved During 2021. Journal of Medicinal Chemistry (American Chemical Society (ACS)). August 2023, 66 (15): 10150–10201. PMID 37528515. S2CID 260377572. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c00501. 

外部链接

[编辑]
  • Fexinidazole. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 
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