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红血球生成刺激剂

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药物种类
促红血球生成素的结构
用途用于治疗因末期肾病、化学治疗、重大外科手术或某些艾滋病治疗所引起的贫血[1][2]
ATC代码B03XA

红血球生成刺激剂（英语：Erythropoiesis-Stimulating Agents，缩写：ESA）是以刺激骨髓从而达到红血球生成为目的的药物。[1]其用于治疗因末期肾病、化学治疗、重大外科手术或某些艾滋病治疗所导致的贫血。[1][2]因为使用此种药物，可将输血的需求降低。不同的类似制剂或多或少具有相同的效果。[2]此类药物系透过静脉注射或是皮下注射给药。[2]

使用后常见的副作用有关节痛、皮疹、呕吐和头痛。[3]严重的副作用有心脏病发作、中风、癌症细胞生长加速或纯红血球再生不良症（英语：Pure red cell aplasia）。[2]目前尚不确定个体于怀孕期间使用是否对于胎儿安全。[4][5]此类药物与天然促红血球生成素的作用相似。[1]

这类药物于1989年首次在美国获准用于医疗用途，[4]且已被纳入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[6]目前市售的制剂有促红素α（英语：epoetin alfa）和达贝泊汀α（英语：darbepoetin alfa）以及前两者的生物相似药。[1][2]国际奥林匹克委员会发起成立的独立国际组织世界反运动禁药机构禁止参与赛事运动员使用此类药物。[4]

医疗用途

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红血球生成刺激剂的作用是将人体的血红素维持在最低但仍能满足身体需求的水平，既能减少输血的频率，又能降低与输血相关的风险，同时改善患者的疲劳、虚弱等症状而将生活品质提升。[7]医学专科组织不建议血红素水平高于10克/分升（g/dL）且无贫血症状的慢性肾脏病 (CKD) 患者使用此类药物。[7][8]对于早产儿，使用红血球生成刺激剂有助于减少对红血球浓厚液输注的需求。[9]

考科蓝合作组织麻醉评论小组（英语：Cochrane Anaesthesia Review Group）于2000年对使用促红血球生成素加铁，与对照组（使用安慰剂或铁）在接受非心脏手术的术前贫血成人患者中的作用进行过评估，[10]结果显示前项患者需要输血的可能性大幅降低，而在前项与后项需接受输血的患者中，输血量没变化（平均差异-0.09，95%信心区间-0.23至0.05）。

没证据显示任一此类药物在慢性肾脏病治疗中会优于另一种。[11]

不能发挥作用的情况

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红血球生成刺激剂在以下一种或多种情况时可能无法发挥足够的治疗作用：[12]

药物类型

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Mircera（美血乐针筒装注射剂）

市面上可取得的红血球生成刺激剂如下列：[13]

可用配方

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红血球生成刺激剂具有多种糖基化模式，可产生α、β、δ和omega形式：

  • 促红素α:
    • 达贝泊汀α（Aranesp）[14][15]
    • Darbecept （Celon labs）
    • Epocept （Lupin pharma）
    • Nanokine （Nanogen Pharmaceutical biotechnology, Vietnam）
    • Epofit （Intas pharma）
    • Epogen（安进制药产品）
    • Epogin
    • Eprex（杨森制药子公司Janssen-Cilag产品）
    • Binocrit（山德士制药（英语：Sandoz）产品）[16]
    • PDpoetin（伊朗pooyeshdarou biopharmaceutical company产品）
    • Procrit[17]
    • Bioyetin（Probiomed产品[18]
    • Abseamed (德国Medice制药（德语：Medice）产品）[19]
  • 促红素β:
    • NeoRecormon（罗氏制药产品）
    • Recormon
    • 甲氧基聚乙二醇-表皮生成素β (Mircera) （罗氏制药产品）[20]
  • 促红素D:

在早期开发达贝泊汀α过程中制作的文献，通常将其称为新型红血球生成刺激蛋白(NESP)，它是一种经由五个氨基酸位点（Asn-30、Thr-32、Val-87、Asn-88和Thr-90）的取代，创建两个新的N-糖基化位点。[24]这种糖蛋白具有较长的终末生物半衰期，表示可减少给药频率。

滥用

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红血球生成刺激剂在耐力赛事（英语：endurance game）中有长期用作血液兴奋剂的历史，例如于赛马、拳击、[25]自由车运动、划船 (运动)、长跑、竞走、雪鞋健行比赛、越野滑雪、冬季两项、综合格斗和三项全能。人体整体氧气输送系统（包括血氧浓度、心脏输出量、血管分布和肺功能）是肌肉耐力运动能力的主要限制因素之一。因此，运动员使用红血球生成刺激剂的主要原因是为改善肌肉的氧气输送，而直接提高耐力。随着这类刺激剂于1990年代出现，自体和同种血输血两种做法已有部分被注射这类药物所取代，让身体自然产生红血球。红血球生成刺激剂会增加体内的红血球容积比（红血球量占血容量的百分比）和总红血球量，这在禁止此类做法的运动中违规使用可提供竞争优势。[26]除运动中该有的伦理考量之外，提供超出自然水平红血球量会因黏度增加而减少血流，并升高血栓形成和中风的可能性。考量到使用红血球生成刺激剂的可能风险，其应用应局限于医疗院所，以将贫血患者的血红素水平恢复至正常范围为重点。相较之下，为提升运动表现而超量使用这种药物，将大幅增加用者死亡风险。[27]

虽然红血球生成刺激剂被认为在1990年代在某些运动项目中曾受广泛使用，但当时无法直接测试，直到2000年，有法国反运动禁药机构（英语：French Anti-Doping Agency）的科学家开发一项测试，并得到世界反运动禁药机构的认可。此法可区分运动员体内的天然激素和人为注射的红血球生成刺激剂。有此新方法，瑞士反运动禁药实验室（英语：Swiss Laboratory for Doping Analyses）才能首次揪出使用红血球生成刺激剂的运动员。这项检测技术的突破，为打击违规使用红血球生成刺激剂提供强而有力的检测工具。[28]

在2002年冬季奥林匹克运动会（盐湖城冬奥）时，加州大学洛杉矶分校奥林匹克分析实验室创始人兼时任主任丹·凯特林D（英语：on Catlin）博士报告称，首次在测试样本中发现有达贝泊汀α 。[29]于2012年夏季奥林匹克运动会（2012伦敦奥运）时，曾在2008年夏季奥林匹克运动会（北京夏奥）得到50公里竞走金牌的亚历克斯·施瓦泽因红血球生成刺激剂检测呈阳性而被取消资格。[30]

美国体育当局自2002年起进行的红血球生成刺激剂检测仅针对尿液一项。奥运会从2000年到2006年的红血球生成刺激剂检测则同时针对血液和尿液进行。[31][32]

研究发现，多种口服化合物能有效刺激内源性EPO的生成。这些化合物主要透过稳定缺氧诱导转录因子，进而活化EPO基因。其作用机制包括与酮戊二酸竞争结合以及简单离子（如氯化钴（II））的直接作用。[33]

吸入氙/氧混合气体可激活缺氧诱导转录因子HIF-1-alpha（英语：HIF1A）的生成，这导致促天然促红素产量增加和体能增强。俄罗斯至少自2004年起即采用此法。[34]

涉及自由车运动使用禁药案例

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据信于1990年左右起即有某些自由车参赛选手开始使用红血球生成刺激剂。[35]理论上使用红血球生成刺激剂可显著增加人体的最大摄氧量，[36]让其更适于参加如自由车的耐力赛事。意大利反运动禁药倡导者桑德罗·多纳蒂（英语：桑德羅·多納蒂）称自由车运动中使用兴奋剂的历史可追溯到该国费拉拉大学的弗朗切斯科·康科尼（英语：Francesco Conconi）博士。他在1980年代提出为运动员输血的概念。多纳蒂认为这项理论"打开通往使用红血球生成刺激剂的道路……因为血液兴奋剂是一种试验，可用来了解其作用"。[37]

国际自由车总会（UCI）于1997年制定一项新规则，红血球容积比测试超过50%的车手不仅立即被取消资格，且要禁赛两周。[38][39]前赛车手罗伯特·米勒（Robert Millar）后来在《自由车新闻（Cycling News)）》撰文称50%的上限是"对参赛者使用运动禁药以达到该水平的公开邀请" ，他指出在正常情况下，红血球容积比水平开始会在"约40-42%"的水平，然后在比赛过程中下降。但使用红血球生成刺激剂后，容积比会维持在50%的水平好几周。[40]

一知名案例是一位从1999年到2005年连续七次获得环法自由车赛冠军的美国籍选手兰斯·阿姆斯壮，由于被发现使用此类违禁药物，虽然一些运动禁药犯行发生在兴奋剂犯罪的正常8年时效之外，但美国反运动禁药机构认为阿姆斯壮涉及"欺诈性隐瞒"，美国法律长期先例认为诉讼时效不适于被告的诈欺行为。阿姆斯壮于2012年被取消自1998年8月之后的所有成绩，且被判终身禁赛。[41][42]

Dynepo

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Dynepo是英国沙尔制药开发的一种红血球生成刺激剂的品牌名称。

Dynepo由培养的人体细胞制成。因此预计它具有真正人类形式的唾液酸和其他寡糖残迹。人们希望此产品比既有品牌能发挥更长久的作用。有人担心像这类Dynepo制品将难以被当前尿液检测技术测出。Dynepo于2009年2月17日基于商业原因而从欧洲市场撤出。[43][21]比利时职业自由车队（英语：cycling team）Silence-Lotto（英语：Silence-Lotto）于2009年7月1日宣布，其队员托马斯·德克在2007年12月24日进行的一次测试中，检测结果呈Dynepo阳性，当时德克为维斯玛-Lease a Bike车队的队员。[44]

参考文献

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外部链接

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