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結合性丙二酸及甲基丙二酸血症

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結合性丙二酸及甲基丙二酸血症 ，又稱丙二酸及甲基丙二酸聯合尿症 （英語: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA），是一種以丙二酸和甲基丙二酸水平升高為特徵的遺傳性代謝性疾病[1]。 然而，甲基丙二酸的含量超過了丙二酸[2]。CMAMMA不僅是一種有機酸尿症，也是線粒體脂肪酸合成缺陷（mtFASII）[3]。 一些研究人員 假設CMAMMA可能是甲基丙二酸血症最常見的形式之一，也可能是最常見的先天性代謝錯誤之一[4]。因為這種疾病很少被診斷出來，所以通常不會被發現[4][5]。

症狀和體徵

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CMAMMA的臨床表型是高度異質性的，從無症狀、輕度到重度症狀都有[6][7]。其潛在的病理生理學尚不清楚[3]。文獻中報道了以下症狀。

一個特殊的情況是魁北克省，除了血液檢查外，還在出生後第21天用魁北克省新生兒血液和尿液檢查計劃進行尿液篩查。這使得魁北克省對CMAMMA的研究很有意義，因為它代表了世界上唯一沒有選擇偏差的患者隊列[4][7]。

病因

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CMAMMA是一種先天性常染色體隱性代謝疾病，導致線粒體酶酰基輔酶A合成酶家族成員3（ACSF3）缺乏。ACSF3基因位於16號染色體q24.3位點，由11個外顯子組成，編碼一種576氨基酸的蛋白質[7][6]。CMAMMA可由ACSF3基因中的純合或複合雜合突變變體引起的[6]。根據次要等位基因頻率（MAF），可以預測CMAMMA的患病率約為1:30000[4]。

病理生理學

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ACSF3編碼一種酰基輔酶A合成酶，該合成酶位於線粒體中，對丙二酸和甲基丙二酸具有高度特異性[9]。它作為丙二酰輔酶A合成酶負責將丙二酸轉化為丙二酰輔酶A，作為甲基丙二酸輔酶A合成酶則負責將甲基丙二酸轉化成甲基丙二酰輔酶A [10]。

CMAMMA 病理生理學示意圖概述

線粒體脂肪酸合成缺陷

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ACSF3作為丙二酰輔酶A合成酶，催化丙二酸轉化為丙二酰輔酶A，這是線粒體脂肪酸合成（mtFASII）途徑的第一步[9][3]。I不要將mtFASI與細胞質中更為人所知的脂肪酸合成（FASI）混淆，mtFASI在調節能量代謝和脂質介導的信號傳導過程中起着重要作用[11][3]。

CMAMMA中ACSF3的缺乏會導致丙二酸的積累和線粒體丙二酰輔酶A的缺乏[12]。雖然丙二酸會競爭性抑制複合體II並具有細胞毒性作用，但底物丙二酰輔酶A的缺乏反過來會導致線粒體蛋白丙二酰化減少，從而影響代謝酶的活性並改變細胞代謝[12]。然而，丙二酰輔酶A的需求仍然可以部分通過mtACC1酶來滿足，mtACC1是乙酰輔酶 A 羧化酶 1（ACC1）的線粒體亞型，這解釋了CMAMMA的廣泛臨床表型[13]。中間產物的缺陷可以延續到 mtFASII 的主要產物辛酰-ACP，辛酰-ACP 是生物合成硫辛酸所需的起始底物，也是氧化磷酸化複合體組裝所需的起始底物，還是 β-氧化作用所需的內源性底物[3]。重要的線粒體多酶複合體，如能量代謝、丙酮酸脫氫酶複合體（PDHC）、酮戊二酸脫氫酶複合體(OGDC)和氨基酸代謝的支鏈α-酮酸脫氫酶複合物(BCKDHC)、氧己二酸脫氫酶複合體(OADHC)、甘氨酸裂解系統(GCS)，都依賴於硫辛酸作為共價輔助因子來實現其功能[14][15]。因此，丙酮酸脫氫酶複合體和α-酮戊二酸脫氫酶複合物的脂酰化減少導致糖酵解通量減少，這是以糖酵解和糖酵解能力衡量[3]。為了補償細胞的能量需求，可以檢測到脂肪酸β氧化的上調和氨基酸濃度的降低，這些氨基酸可以在三羧酸循環中進行回補反應，如天冬氨酸、穀氨酰胺、異亮氨酸、蘇氨酸和亮氨酸[3]。總之，線粒體呼吸和糖酵解通量的減少導致線粒體靈活性受損，對脂肪酸β-氧化的依賴性增大，並增加了異變氨基酸的消耗[3][13]。

然而，儘管神經細胞對能量的需求很高，但除了神經膠質細胞和下丘腦中的特化神經元外，神經細胞並不能有效利用脂肪酸來產生能量[13]。而星形膠質細胞和神經元之間存在密切的代謝相互作用，以維持細胞功能[13]。因此，有人推測CMAMMA也會導致腦細胞中β-氧化作用上調，從而增加缺氧和氧化應激的風險，長期而言，這可能會導致神經系統症狀[13]。

此外，細胞複合脂質也發生了巨大變化，例如鞘磷脂和心磷脂等生物活性脂質以及三酰甘油酯的水平升高，這還伴隨着脂肪酸鏈長度的改變，以及出現奇鏈物種[3]。相比之下，磷脂酰膽鹼、磷脂酰甘油和神經酰胺減少了，後者與鞘磷脂的增加成比例[3]。此外，丙二酸鹽在脂質中的結合率也顯著降低，這表明 ACSF3 是丙二酸鹽代謝所必需的[12]。

甲基丙二酸降解缺陷（甲基丙二酸尿症）

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以甲基丙二酸為副產品的丙酸代謝途徑以及 ACSF3 在其降解過程中的作用

ACSF3作為甲基丙二酰輔酶A合成酶，催化甲基丙二酸轉化為甲基丙二酰基輔酶A，從而可以通過三羧酸循環降解。甲基丙二酸是丙酸代謝途徑的副產品。

因此，CMAMMA中ACSF3的缺乏會導致降解減少，從而增加體液和組織中甲基丙二酸的積累，這也被稱為甲基丙二酸尿症。甲基丙二酰輔酶A由必需氨基酸纈氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸和異亮氨酸、奇鏈脂肪酸、丙酸和膽固醇側鏈形成，甚至在通過琥珀酰輔酶A側進入三羧酸循環之前，就可以被D-甲基丙二酰基輔酶A水解酶轉化為甲基丙二酸。

腸道中的細菌發酵是丙酸的重要定量來源，丙酸是甲基丙二酸的前體[16][17]。除此之外，丙酸也通過飲食被吸收，因為它天然存在於某些食物中，或者被食品工業作為防腐劑添加，特別是在烘焙食品和乳製品中[18][19]。

此外，甲基丙二酸是在胸腺嘧啶的分解代謝過程中也會形成[16][17]。

不過，細胞內的酯酶也能裂解甲基丙二酸的甲基，生成母體分子丙二酸[20]。

在體外，可以建立游離甲基丙二酸和丙二酸與神經毒性之間的聯繫[21][20]。

診斷

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由於臨床症狀範圍廣泛，而且基本上都是通過新生兒篩查項目漏掉的，所以CMAMMA被認為是一種未被充分認識的疾病[1][2]。

新生兒篩查項目

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CMAMMA不會導致甲基丙二酸、丙二酸或丙酸的積累，也不會出現酰基肉鹼譜的異常，所以CMAMMA不會被標準的血液新生兒篩查項目發現[7][4][2]。

魁北克省是一個特例，該省除了進行血液檢測外，還通過 「魁北克新生兒血液和尿液篩查計劃 」對嬰兒出生後第 21 天的尿液進行篩查，但很可能不是每個 CMAMMA 患者都能被檢測出來[22][7]。

常規和生化實驗室

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通過計算血漿中丙醇二酸/甲基丙醇二酸的比率，可以將CMAMMA與典型的甲基丙二酸血症明確區分開來。在甲基丙二酸血症中，維生素B12反應者和無反應者都是如此。使用尿液中的丙醇酸值和甲基丙醇酸值不適合計算這個比率[1]。

在ACSF3導致的CMAMMA中，甲基丙二酸的水平超過了丙二酸的水平。相反，丙二酸脫羧酶缺乏引起的CMAMMA則相反[8][2]。

分子基因檢測

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如果在 ACSF3 基因中發現雙等位致病變體，則可通過分子基因檢測最終確診。甲基丙二酸血症有特定的多基因檢測組，但不同實驗室檢測的特定基因可能會有所不同，臨床醫生可根據個體表型進行定製[23][24]。

在生育治療過程中進行的攜帶者延伸篩查（ECS）也可以識別出ACSF3基因突變的攜帶者[25]。

治療

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飲食

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減少丙二酸和甲基丙二酸累積量的方法之一是改變飲食。根據 1998 年的知識，建議採用高碳水化合物和低蛋白飲食方式[8]。丙二酸和甲基丙二酸的排泄量最早可在飲食改變後 24-36 小時內出現變化[8]。

減少細菌的措施

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除膳食蛋白質攝入量外，丙二酸和甲基丙二酸的另一個重要定量來源是細菌發酵[26][27]。這就需要採取醫學治療措施，如服用抗生素和瀉藥。

維生素 B12

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由於某些甲基丙二酸血症對維生素 B12 有反應，因此有人嘗試用維生素 B12 對 CMAMMA 進行治療，也採用注射羥鈷胺的形式，但以上做法沒有取得任何臨床或生化效果[2]。

左旋肉鹼

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一項研究也提到用左旋肉鹼治療 CMAMMA 患者，但只是回顧性研究，未提及結果[2]。

mRNA 療法

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動物模型的臨床前概念驗證研究表明，mRNA療法也適用於包括甲基丙二酸血症在內的罕見代謝性疾病[28][29]。在這方面，值得一提的是來自生物技術公司 Moderna 的mut甲基丙二酸血症候選療法 mRNA-3705，該療法目前正處於 1/2 階段[30]。

研究

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1984 年，一項科學研究首次描述了丙二酰A脫羧酶缺乏引起的 CMAMMA[31][8]。 隨後，對這種形式的 CMAMMA 進行了進一步研究，直到 1994 年發現了另一種丙二酰a脫羧酶活性正常的 CMAMMA[32][8]。 2011 年，通過外顯子組測序進行的基因研究發現，丙二酰a脫羧酶正常的 CMAMMA病因之一是ACSF3 基因[4][7]。2016 年發表的一項研究顯示，計算血漿中丙二酸與甲基丙二酸的比值為CMAMMA的快速代謝診斷提供了新的可能性[1]。

魁北克新生兒血液和尿液篩查計劃 」使魁北克省成為 CMAMMA 研究的熱點，因為它代表了世界上唯一沒有選擇偏差的患者隊列[2]。1975年至2010年間，估計有2695000名新生兒接受了篩查，其中3例檢測到CMAMMA[7]。然而，根據這一較低的檢出率和雜合頻率預測的檢出率，很可能並非所有具有這種生化表型的新生兒都被這個篩查計劃檢出[7]。隨後，2019 年的一項研究發現了在魁北克省有多達 25 名 CMAMMA 患者[2]。除一人外，其他所有患者都是通過該省新生兒尿液篩查計劃而引起臨床注意的，其中 20 人是直接發現的，4 人是在年長的兄弟姐妹確診後發現的[2]。

表型系列

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下列疾病也會導致丙二酸和甲基丙二酸的生化水平升高：

參考文獻

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  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. Morava, Eva (編). JIMD Reports, Volume 30 30. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2016: 15–22 [2022-07-31]. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC 5110436 可免費查閱. PMID 26915364. doi:10.1007/8904_2016_531. （原始內容存檔於2022-09-22）. 
  2. ^ 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2019, 42 (1): 107–116 [2022-08-06]. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689. doi:10.1002/jimd.12032. （原始內容存檔於2022-09-22） （英語）. 
  3. ^ 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara. The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2019-11, 1864 (11) [2022-08-06]. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. （原始內容存檔於2022-06-19） （英語）. 
  4. ^ 4.00 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nature Genetics. 2011-09, 43 (9) [2022-07-31]. ISSN 1061-4036. PMC 3163731 可免費查閱. PMID 21841779. doi:10.1038/ng.908. （原始內容存檔於2022-09-21） （英語）. 
  5. ^ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. The Journal of Pediatrics. 1999-06, 134 (6) [2022-07-31]. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. （原始內容存檔於2018-06-11） （英語）. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan. Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients. Frontiers in Pediatrics. 2021-11-25, 9 [2022-08-06]. ISSN 2296-2360. PMC 8658908 可免費查閱. PMID 34900860. doi:10.3389/fped.2021.751895. （原始內容存檔於2022-09-21）. 
  7. ^ 7.00 7.01 7.02 7.03 7.04 7.05 7.06 7.07 7.08 7.09 7.10 7.11 7.12 7.13 Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. Journal of Medical Genetics. 2011-09-01, 48 (9) [2022-08-06]. ISSN 0022-2593. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. （原始內容存檔於2022-06-15） （英語）. 
  8. ^ 8.00 8.01 8.02 8.03 8.04 8.05 8.06 8.07 8.08 8.09 8.10 Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies. Journal of Inherited Metabolic Disease. 1998, 21 (4): 382–390 [2022-08-06]. PMID 9700595. S2CID 20212973. doi:10.1023/A:1005302607897. （原始內容存檔於2022-06-15） （英語）. 
  9. ^ 9.0 9.1 Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart. Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. Journal of Biological Chemistry. 2011-09, 286 (39) [2022-07-31]. PMC 3190830 可免費查閱. PMID 21846720. doi:10.1074/jbc.M111.291591. （原始內容存檔於2022-08-02） （英語）. 
  10. ^ Lee, Joon Kee; Oh, Arum. Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Diagnosed by Recurrent and Severe Infections Mimicking a Primary Immunodeficiency Disease: A Case Report. Journal of Korean Medical Science. 2023, 38 (45) [2024-09-01]. ISSN 1011-8934. PMC 10659923 可免費查閱. PMID 37987109. doi:10.3346/jkms.2023.38.e387. （原始內容存檔於2024-06-30） （英語）. 
  11. ^ Bowman, Caitlyn E.; Wolfgang, Michael J. Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism. Advances in Biological Regulation. 2019-01, 71 [2024-09-03]. PMC 6347522 可免費查閱. PMID 30201289. doi:10.1016/j.jbior.2018.09.002. （原始內容存檔於2024-06-12） （英語）. 
  12. ^ 12.0 12.1 12.2 Bowman, Caitlyn E.; Rodriguez, Susana; Selen Alpergin, Ebru S.; Acoba, Michelle G.; Zhao, Liang; Hartung, Thomas; Claypool, Steven M.; Watkins, Paul A.; Wolfgang, Michael J. The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency. Cell Chemical Biology. 2017-06, 24 (6) [2024-09-03]. PMC 5482780 可免費查閱. PMID 28479296. doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.009. （原始內容存檔於2023-06-05） （英語）. 
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 13.3 13.4 Tucci, Sara. Brain metabolism and neurological symptoms in combined malonic and methylmalonic aciduria. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2020-12, 15 (1) [2024-09-03]. ISSN 1750-1172. PMC 6977288 可免費查閱. PMID 31969167. doi:10.1186/s13023-020-1299-7. （原始內容存檔於2023-03-21） （英語）. 
  14. ^ Mayr, Johannes A.; Feichtinger, René G.; Tort, Frederic; Ribes, Antonia; Sperl, Wolfgang. Lipoic acid biosynthesis defects. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2014-07, 37 (4) [2024-09-03]. ISSN 0141-8955. doi:10.1007/s10545-014-9705-8. （原始內容存檔於2024-02-17） （英語）. 
  15. ^ Monteuuis, Geoffray; Suomi, Fumi; Kerätär, Juha M.; Masud, Ali J.; Kastaniotis, Alexander J. A conserved mammalian mitochondrial isoform of acetyl-CoA carboxylase ACC1 provides the malonyl-CoA essential for mitochondrial biogenesis in tandem with ACSF3. Biochemical Journal. 2017-11-15, 474 (22) [2024-09-03]. ISSN 0264-6021. doi:10.1042/BCJ20170416. （原始內容存檔於2023-06-22） （英語）. 
  16. ^ 16.0 16.1 Thompson, G.N.; Walter, J.H.; Bresson, J.-L.; Ford, G.C.; Lyonnet, S.L.; Chalmers, R.A.; Saudubray, J.-M.; Leonard, J.V.; Halliday, D. Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism. Metabolism. 1990-11, 39 (11) [2024-09-01]. doi:10.1016/0026-0495(90)90084-P. （原始內容存檔於2022-06-15） （英語）. 
  17. ^ 17.0 17.1 Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.
  18. ^ Scharinger, Marwa; Kuntz, Marcel; Scharinger, Andreas; Teipel, Jan; Kuballa, Thomas; Walch, Stephan G.; Lachenmeier, Dirk W. Rapid Approach to Determine Propionic and Sorbic Acid Contents in Bread and Bakery Products Using 1H NMR Spectroscopy. Foods. 2021-03-03, 10 (3) [2024-09-04]. ISSN 2304-8158. doi:10.3390/foods10030526. （原始內容存檔於2024-07-07） （英語）. 
  19. ^ Yamamura, T; Okamoto, Y; Okada, G; Takaishi, Y; Takamura, M; Mantani, A; Kurata, A; Otagaki, Y; Yamashita, H; Yamawaki, S. Association of thalamic hyperactivity with treatment-resistant depression and poor response in early treatment for major depression: a resting-state fMRI study using fractional amplitude of low-frequency fluctuations. Translational Psychiatry. 2016-03-08, 6 (3) [2024-09-04]. ISSN 2158-3188. PMC 4872444 可免費查閱. PMID 26954981. doi:10.1038/tp.2016.18. （原始內容存檔於2024-02-03） （英語）. 
  20. ^ 20.0 20.1 McLaughlin, B.A; Nelson, D; Silver, I.A; Erecinska, M; Chesselet, M.-F. Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures. Neuroscience. 1998-05, 86 (1) [2024-09-04]. doi:10.1016/S0306-4522(97)00594-0. （原始內容存檔於2024-06-06） （英語）. 
  21. ^ Kölker, S.; Ahlmeyer, B.; Krieglstein, J.; Hoffmann, G. F. Methylmalonic acid induces excitotoxic neuronal damage in vitro. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2000-06, 23 (4) [2024-09-04]. ISSN 0141-8955. doi:10.1023/A:1005631230455. （原始內容存檔於2024-07-07） （英語）. 
  22. ^ Blood and Urine Screening in Newborns. www.quebec.ca. 2022-05-23 [2022-06-15]. （原始內容存檔於2022-05-23）. 
  23. ^ 23.0 23.1 23.2 Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [Updated 2022 Sep 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/
  24. ^ Targeted Genes and Methodology Details for Methylmalonic Aciduria Gene Panel. Mayo Clinic Laboratories. [2024-05-16]. （原始內容存檔於2024-05-26） （英語）. 
  25. ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2021-04, 9 (4) [2022-08-06]. ISSN 2324-9269. PMC 8123733 可免費查閱. PMID 33625768. doi:10.1002/mgg3.1621. （原始內容存檔於2022-09-21） （英語）. 
  26. ^ Thompson, G.N.; Walter, J.H.; Bresson, J.-L.; Ford, G.C.; Lyonnet, S.L.; Chalmers, R.A.; Saudubray, J.-M.; Leonard, J.V.; Halliday, D. Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism. Metabolism. 1990-11, 39 (11) [2024-09-01]. doi:10.1016/0026-0495(90)90084-P. （原始內容存檔於2022-06-15） （英語）. 
  27. ^ Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.
  28. ^ An, Ding; Schneller, Jessica L.; Frassetto, Andrea; Liang, Shi; Zhu, Xuling; Park, Ji-Sun; Theisen, Matt; Hong, Sue-Jean; Zhou, Jenny; Rajendran, Raj; Levy, Becca. Systemic Messenger RNA Therapy as a Treatment for Methylmalonic Acidemia. Cell Reports. 2017-12, 21 (12) [2024-09-01]. PMC 9667413 可免費查閱. PMID 29262333. doi:10.1016/j.celrep.2017.11.081. （原始內容存檔於2024-09-05） （英語）. 
  29. ^ Martini, Paolo G.V.; Guey, Lin T. A New Era for Rare Genetic Diseases: Messenger RNA Therapy. Human Gene Therapy. 2019-10-01, 30 (10) [2024-09-01]. ISSN 1043-0342. doi:10.1089/hum.2019.090. （原始內容存檔於2022-02-24） （英語）. 
  30. ^ "A Clinical Trial of a Methylmalonic Acidemia (MMA) Due to MUT Deficiency Treatment for Children and Adults". Moderna. [2024-01-04]. （原始內容存檔於2022-02-18）. 
  31. ^ Brown, G. K.; Scholem, R. D.; Bankier, A.; Danks, D. M. Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency. Journal of Inherited Metabolic Disease. 1984-03, 7 (1) [2024-09-01]. ISSN 0141-8955. doi:10.1007/BF01805615. （原始內容存檔於2024-04-20） （英語）. 
  32. ^ Ozand, P.T.; Nyhan, W.L.; Al Aqeel, A.; Christodoulou, J. Malonic aciduria. Brain and Development. 1994-11, 16 [2024-09-01]. doi:10.1016/0387-7604(94)90091-4. （原始內容存檔於2022-10-22） （英語）. 
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