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仿单标示外使用

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仿单标示外使用（英语：off-label use，也可写为标示外使用）指的是把药物使用在未经核准的适应症（英语：Indication (medicine)）、年龄层、剂量、或给药途径[1]。处方药和非处方药均可作标示外使用，但大多数对这种使用的研究都集中在处方药上。

除非有违反道德准则或是违反安全规定，标示外使用常见，而且通常都属合法。医疗卫生提供者开立药物，用在超出官方核准的适应症，为的是用来产生疗效。例如，因为氨甲蝶呤（在台湾，学名为胺基甲基叶酸，商品名为灭杀除癌锭，及治善锭）的免疫调节作用可为各种病症提供舒缓，而被广泛使用.[2]。但是，标示外使用可能会有健康风险，以及产生法律责任争议。针对药厂本身做药物标示外使用的市场推广，通常被禁止。

使用频率

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标示外使用的情况相当普遍。通用名药物（仿制药，或称学名药）的扩展治疗范围，通常少有人会去申请核准，激励措施仅会用在专有药物，透过临床试验产生更多数据，以取得用在新适应症的核准[1]。在所有药物中，有多达五分之一被用于标示外使用，而在精神药物中，标示外使用的比率则达到31％[3]。

在美国使用抗精神病药物的群体之中，从1995年的使用典型药物（占所有就诊次数的84％），转变为使用非典型药物（即标示外使用），到2008年，这种使用比率已高达93％。非典型药物使用已远超过典型药物的使用[4]。

在2009年所做的一项研究发现，从2001年至2004年，美国有62％小儿科就诊时会开立标示外使用的处方，年龄较小的儿童被开立标示外使用处方的机会更大。专科医生也比普通小儿科医生开出更多标示外使用处方[5]。2003年，《儿科研究公平法案（Pediatric Research Equity Act）》通过[6]，赋予美国食品药品监督管理局（FDA）权力去要求药厂，对可合理预见会临床使用到的小儿科药物，应对全部年龄段的儿童实施临床试验。据估计，在2002年至2012年之间，针对儿童所做的临床试验数量，已超过过去50年的总和[7]。

在2014年，美国儿科学会针对儿童标示外使用药物发表声明，建议小儿科医生"如果基于可靠的科学证据、专业判断、或发表过的文献，标示外的使用既非不正确，也不仅是研究性的的做法"，并且"证据，而非标示上的说明，仍是医疗从业者做出治疗决定时该借鉴的标准。"声明进一步提倡支持以及激励对儿童药物作临床测试，以及不论测试结果是否为正面，均应把全部资料公布[8]。

在2006年发表的一项研究发现，标示外使用在抗癫痫药物（英语：Anticonvulsant）中最常见。这项研究还发现标示外使用中有73%的药物，或者是少有，不然就是无科学的依据[3]。

未经核准的药物在产科中，常在默认情况下被使用，因为在2010年之前的50年中，FDA对用于产科适应症的药物，仅核准过两种，即催产素和前列腺素E2[9]。这块市场规模不够大，而发生诉讼的风险又高，当年所发生的吡哆醇/多西拉敏（英语：Pyridoxine/doxylamine）（商品名Diclectin，Bendectin）案件，已清楚说明为何业者不愿开发这类药物的原因[9]。

某些药物在标示外的使用频率会比使用在原始核准的适应症上的还要高。1991年美国政府问责署所做的一项研究发现，对癌症患者施用的药物中，有三分之一是标示外使用药物，有超过一半的癌症患者至少接受过一种这类药物。1997年，美国企业研究院和美国癌症协会对200位癌症医生做调查，发现他们中有60％曾经开立过标示外使用药物的处方[10][11]。在某些情况下，患者可能会认为标示外使用的药物，其治疗功效要高于原来指定的药物[12]。对于治疗特定类型（或者是特定疗程阶段）的癌症，通常会使用到一种或是多种标示外使用药物。其中一例是用三环抗抑郁药治疗周围神经病变疼痛。由于三环抗抑郁药用于治疗抑郁症时会有副作用，这类老式药物已少用在治疗抑郁症，但是它通常可有效治疗疼痛（例如前述的神经系统疾病）[13]，以及用于治疗（尤其是成年人）的注意力不足过动症（ADHD）。[14][15][16]

社会与文化

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药厂对于药物的标示外使用有不少行销的方法，但这样的做法曾产生不少不当行销的诉讼（请参考推广标示外使用药物的诉讼案件及和解清单（英语：List of off-label promotion pharmaceutical settlements））。其中一些诉讼已达成和解，和解金额创下世界记录（请参考世界金额最大药物和解案清单（英语：List of largest pharmaceutical settlements））。

美国政府在2017年考虑允许药厂为推广标示外使用而直接向消费者做广告（英语：Direct-to-consumer advertising）。[17]支持这种做法的斯科特·戈特利布（英语：Scott Gottlieb）在当年被任命为FDA局长[18][19]。

美国对于标示外使用规定

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在美国，药物一旦被核准用于特定的目的之后，医生可根据自身的专业判断，如果认为安全又有效，可自行开立处方做别的用途，不仅限于FDA所核准的适应症。[20][21]但药厂本身未经FDA核准，不得为任何药物标示外使用做宣传。药物的市场营销材料中必须列出针对适应症，施用药物既安全又有效的资讯。

最常见的标示外使用情况是在旧有的通用名药物发现新的用途，如果针对新用途而向FDA申请核准，不但程序繁复，而且费用庞大，因此少有人会去申请。但是业界通常有相当多的文献支持这些用法。

如果有药厂作标示外使用申请，FDA的处理方式是透过其所属的药品评估与研究中心（英语：Center for Drug Evaluation and Research），根据药厂提出的新药申请（英语：New Drug Application）中提供的临床试验数据作审查，以确定药物合乎特定用途或是特定适应症[22]，如果合规，药厂会对药物标示上的剂量、给药途径、以及其他讯息文字资料提请FDA核准。更多药物的讯息会包含在药物包装插页（英语：package insert）里面。

FDA核准药物作处方药用途，并会继续透过处方药促进办公室（Office of Prescription Drug Promotion，OPDP）规范制药产业对药物的市场推广做法。[23]FDA本身没权力对开立处方作规范，医师可开立处方用药物作标示外使用。[20]美国和许多其他国家允许药物作标示外使用（与流行的看法不同），包括如鸦片剂之类的管制药物。例如，芬太尼（商品名Actiq）虽然属于第II类管制药物[24] [25]，但经常作标示外使用。医师可自行开立处方药作标示外使用（例如芬太尼），但药厂则不准对开立处方者推广这种用途。实际上，Actiq的生产公司Cephalon（英语：Cephalon）在2008年9月就因非法推广这产品而被处以罚款。[26]根据联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）第21条，第301-97节，药厂不得对非FDA核准适应症以外用途的药物做直接市场推广活动。但是，美国联邦第二巡回上诉法院在2012年12月裁定，根据《美国宪法第一修正案》，药厂销售代表宣传标示外使用的行为受到美国言论自由（英语：Freedom of speech in the United States）的保护。[27]此外，《1997年美国食品药品监督管理局现代化法案（英语：Food and Drug Administration Modernization Act of 1997）》为禁止药厂做标示外使用的市场营销创下一个例外，允许制造商根据医生本身的请求，而提供有关标示外使用的出版物。[28]2004年，联邦政府和吹哨人大卫·富兰克林（英语：David Franklin (scientist)）在《富兰克林诉派克-戴维斯案（英语：Franklin v. Parke-Davis）》，因为当时药厂华纳-兰伯特（华纳-兰伯特当时是派克-戴维斯的母公司，它在2000年被辉瑞合并，派克-戴维斯（英语：Parke-Davis）因此成为辉瑞旗下的公司）对加巴喷丁（商品名Neurontin）作标示外市场营销被控违反FDCA和《虚假申报法》，达成金额高达4.3亿美金的和解。当年这项和解是美国药厂史上金额最大的追偿案件之一。也是美国史上第一个涉及市场营销标示外使用的和解案[29]

关于Amarin Corporation（英语：Amarin Corporation）行销乙基二十碳五烯酸（英语：ethyl eicosapentaenoic acid）（E-EPA，商品名Vascepa）而发生的诉讼，这个案子在2015年的法院判决，改变FDA处理药厂行销标示外使用的做法。E-EPA是继Omega-3脂肪酸乙酯（英语：Omega-3 acid ethyl esters）（葛兰素史克在2004年获得FDA核准，商品名Lovaza）[30]）之后，第二种被核准的鱼油药物，但市场销售不如药厂Amarin所预期。E-EPA和Lovaza的标示内容类似，但根据一些临床证据，医生会为每一公撮甘油三酯低于500毫克的人开立Lovaza处方。Amarin也希望针对这类群组的人推广使用，以大幅增加收入，Amarin于2013年向FDA提出申请，但并未得到FDA核准[31] 。2015年5月，Amarin为此对FDA提起诉讼，原因是Amarin的第一修正案权利受到侵犯，[32]法官在2015年8月裁定FDA不能"禁止药厂对未经核准的药物用途进行如实（truthful）的促销，因为这样做会违反保护人民言论自由的权利。" [33]这项裁决留待FDA如何容许Amarin对他们的E-EPA产品所做的描述，FDA和Amarin在2016年3月达成协议，由Amarin提交公司的行销资料给FDA审查，如果当事双方对资料是否"如实"仍存有不同的意见，双方可共同找法官作调解[34]。最终，Amarin的申请在2019年12月13日获得FDA的核准。[35]

英国对于标示外使用的规定

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英国的医生可开立处方作标示外使用。根据医学总会的指引，医生这样做的时候，必须有足够的证据或经验，确定使用的安全和有效性。当没有合适的药物符合患者的需求（或是标示外使用已被批准用作研究），开立药物作标示外使用就被认为有其需要。[36]

兽医学

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兽医的药典比人类医生药典的内容少很多。因此更有可能发生标示外使用的情形-通常，这涉及把人类药物用在动物身上，而对应的药物并未被核准做此用途。这情况发生在"特殊"的物种（例如爬行动物和啮齿动物）身上时，会更复杂，因为市面少有这些业经核准的药物存在。另外，特别是在欧洲，兽医在对马作治疗时，会被迫用人类药物作标示外用途，因为马被归类为“食用动物”，而许多兽医用药被明确标记不得用于食用动物。

美国《1994年动物药物使用澄清法》（美国公法（Public Law 103-396））允许这种标示外使用的做法。FDA明确禁止在食用动物身上超标使用多种抗生素、消炎药、和激素。FDA还对添加在食用动物饲料中的兽用药物作严格控制[37]。

参见

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参考文献

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外部链接

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